Uno de los grandes desafíos de la lucha contra el cáncer consiste en conseguir que el sistema inmunitario pueda reconocer y atacar eficazmente a las células tumorales. Aunque las defensas del organismo tienen capacidad para combatir células anormales, algunos tumores desarrollan un microambiente que bloquea o debilita esa respuesta.
En este contexto, un equipo de investigadores de la Universidad de Adelaida, en Australia, desarrolló una estrategia experimental basada en nanopartículas lipídicas capaces de reprogramar determinadas células inmunitarias dentro del tumor.
El estudio, publicado en Science Advances, se centró en los llamados macrófagos asociados a tumores, células del sistema inmunitario que, dependiendo de las señales presentes en el entorno tumoral, pueden adquirir características que favorecen la progresión del cáncer y dificultan la actividad de otras células defensivas.
La propuesta busca transformar ese comportamiento y generar un entorno más favorable para que los linfocitos T puedan ingresar al tumor y actuar contra las células cancerosas.
¿Cómo funcionan las nanopartículas?
La tecnología desarrollada por los investigadores utiliza nanopartículas lipídicas para transportar dos componentes al interior de las células: resiquimod, una molécula capaz de activar determinadas vías de respuesta inmunitaria, y ARN mensajero (ARNm) con las instrucciones para producir CXCL9.
Esta última es una quimiocina que participa en el reclutamiento de linfocitos T citotóxicos o CD8+, células especializadas en reconocer y destruir células anormales.
Uno de los elementos centrales de la estrategia es su capacidad de dirigirse específicamente a determinados macrófagos presentes en los tumores. Para lograrlo, las nanopartículas fueron recubiertas con anticuerpos dirigidos contra TREM2, una proteína que se encuentra en macrófagos asociados a tumores con características inmunosupresoras.
De esta manera, el objetivo es aumentar la llegada del tratamiento a estas células y reducir su distribución hacia las propias células tumorales.
Reprogramar el microambiente tumoral
Una vez que las nanopartículas ingresan en los macrófagos, la estrategia busca producir un doble efecto. Por un lado, el resiquimod contribuye a modificar el comportamiento inmunosupresor de estas células. Por otro, el ARNm permite que produzcan CXCL9, favoreciendo el reclutamiento de linfocitos T hacia el tumor.
En los experimentos realizados in vitro, las nanopartículas dirigidas contra TREM2 lograron una mayor producción de CXCL9. Además, redujeron 2,5 veces la expresión de ARG1, un marcador relacionado con características inmunosupresoras, y aumentaron 89,5 veces la expresión de NOS2, asociada con un perfil inflamatorio.
Los investigadores también evaluaron la estrategia en ratones con tumores mamarios 4T1. Luego de tres dosis, observaron una reducción del crecimiento tumoral y un incremento de CXCL9 dentro de los tumores. En los animales tratados con nanopartículas dirigidas a TREM2, la concentración de esta quimiocina fue aproximadamente cuatro veces superior a la registrada en el grupo de control.
Además, el tratamiento redujo en un 63,2 % la proporción de macrófagos con características inmunosupresoras dentro de los tumores y aumentó la presencia y actividad de linfocitos T citotóxicos.
Una investigación que todavía se encuentra en etapa experimental
El equipo también analizó la combinación de esta estrategia con inmunoterapias dirigidas contra los puntos de control inmunitario PD-L1 y CTLA-4. Si bien la combinación no produjo una reducción adicional considerable del tamaño de los tumores en el modelo utilizado, sí generó modificaciones relevantes en la respuesta inmunitaria, entre ellas un aumento de determinados tipos de linfocitos T y de células T de memoria central en los ganglios linfáticos asociados al tumor.
En cuanto a la seguridad, los investigadores observaron una tolerancia general favorable en los animales estudiados y no detectaron cambios morfológicos importantes en órganos como hígado, pulmones, bazo y riñones, aunque señalaron la necesidad de profundizar el análisis de la inflamación sistémica y los posibles efectos tóxicos a largo plazo.
Los resultados representan una prueba de concepto, no un tratamiento disponible para personas. Antes de evaluar su utilización en pacientes serán necesarios nuevos estudios que permitan determinar su seguridad, eficacia y posibles aplicaciones clínicas.
La investigación muestra, sin embargo, una línea de trabajo de interés dentro de la inmunoterapia: en lugar de actuar únicamente sobre las células tumorales, busca modificar el entorno que rodea al tumor para que el propio sistema inmunitario pueda desarrollar una respuesta más efectiva contra el cáncer.
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